自問自答的威爾森 Wilson

棕色脂肪細胞 和 米色脂肪細胞 ...

脂肪的類型有兩種：白色和棕色脂肪組織。成年人體內的脂肪幾乎都屬於白色脂肪組織(white adipose tissue)；而棕色脂肪組織(brown adipose tissue)，多見於嬰兒體內，會隨著年齡增長漸漸消失；其主要功能是禦寒，在大多數冬眠的動物體內可見 [2014, case報科學]。

近年來科學家發現，促進、活化或增加褐色脂肪細胞 ( brown adipocyte )、米色脂肪細胞 ( beige adipocyte ) 或許能成為對抗肥胖的一大利器！[?, 長庚大學校訊] ( 促進Ucp1蛋白生成來消耗能量產生熱量 [Wiki]。)

白色脂肪細胞可以直接轉變成棕色細胞嗎？

隨著棕色脂肪在國內外被討論得愈來愈多，不正確的說法也漸漸出現，其中之一就是宣稱有辦法可以直接把白色細胞變成棕色細胞，增加棕色脂肪量。白色脂肪細胞和纖維細胞同源，棕色細胞則和骨骼肌細胞同源，也就是兩者是從完全不同的前驅細胞分化而來，因此在健康成人體內，白色細胞不會變成棕色細胞。目前也還沒有任何方法（例如吃藥或營養素），能把白色脂肪細胞直接扭轉成棕色細胞 [2015, 趙藥師藥局的部落格]。

米色脂肪細胞的發現 ...

很多人會認為既然白色與褐色脂肪細胞都叫做脂肪細胞，想當然爾皆來自於同一個來源，長期以來科學家也這麼認為，然而讓科學家意外的是，這答案是錯的！哈佛大學 Dana-Farber 癌症研究所 Bruce Spiegelman 團隊發現，產生褐色脂肪細胞的幹細胞，竟然與產生肌肉細胞的幹細胞相同，而不是白色脂肪細胞 [?, 長庚大學校訊] [2008, PMID: 18719582]。

而控制幹細胞成為褐色脂肪細胞關鍵，在於是否表達一個特別的基因蛋白 PRDM16。發育中的褐色脂肪細胞若缺少 PRDM16 蛋白表達，將形成肌肉細胞；反之若在發育中的肌肉細胞加入 PRDM16 的蛋白表達，則會誘使其形成褐色脂肪細胞 [?, 長庚大學校訊]。

Spiegelman 團隊進一步發現，決定褐色脂肪細胞發育的關鍵蛋白 PRDM16 只表現在皮下，而不在身體其他部位 ( 如內臟 ) 的白色脂肪細胞。因此只有這些具有 PRDM16 的白色脂肪細胞可經由刺激形成米色脂肪細胞 [?, 長庚大學校訊] [2011, PMID: 21123942]。

Spiegelman 團隊由老鼠皮下成功分離的米色脂肪細胞株 ( clone )，證實米色脂肪細胞是一種有別於白色，或傳統褐色脂肪細胞的新一類細胞 [?, 長庚大學校訊] [2012, PMID: 22796012]。

在動物 (和細胞) 實驗中 ...

Chawla 研究團隊推論：(1) 寒冷會活化白色脂肪內的免疫細胞---巨噬細胞 (macrophage)。研究人員使缺乏白細胞介素4 (interleukin- 4, IL-4) 和 13 的小鼠暴露於寒冷中，此種介素為一種蛋白質，可誘發巨噬細胞。實驗結果顯示，比起正常小鼠，這些小鼠真的產生較少的米色脂肪，證實巨噬細胞和棕化反應有密切的關係。(2) 另外，Chawla 的研究團隊，也給予處於攝氏 30 度下的動物 IL-4 後，表現於米色脂肪中幫助身體產生熱量的蛋白質 UCP1，數量增加了 15 倍，能量消耗也增加了 15%-20%，就像處於寒冷的情況 [2014, case報科學] [PMID?]。

哈佛醫學院丹娜法伯癌症研究院 (Dana-Farber Cancer Institute) 的細胞生物學家暨生物化學家 Bruce Spiegelman 和 Rajesh Rao 也著手研究小鼠脂肪棕化的反應: (1) 他們發現當另一種蛋白質PGC-1 表現於肌肉組織中時，能誘發脂肪組織棕化。此外，更有一種基因會在蛋白質PGC-1出現時活化，能直接影響脂肪棕化。(2) 研究團隊說明，此種基因會製造 Metrnl (meteorin-like) 激素，在運動後或寒冷的狀態下於肌肉中產生，能誘發小鼠的脂肪棕化。使用基因療法的小鼠，Metrnl 增加後，其葡萄糖耐受度 (glucose tolerance) 變好且體重略降，表示這種療法能改善糖尿病；也會增加某些類型的巨噬細胞和脂肪組織內白介素4的數量。研究人員還做了另一項實驗，給予小鼠能中和 Metrnl 的抗體 (antibody)，發現暴露在寒冷下的小鼠無法正常的活化巨噬細胞基因以棕化脂肪 [2014, case報科學] [PMID?]。

因為先前研究發現 histone deacetylase (HDAC) 能經由改變染色體結構來控制 Ucp1 的表現，但機制尚未清楚。在米色脂肪細胞 (beige adipocyte) 中 β-adrenergic receptor (β-AR) 會刺激 Ucp1 的基因表現。Yuliana 團隊發現：(1) 在 "動物實驗" 低溫環境 和 "細胞實驗" 給 isoproterenol (異丙腎上腺素) 的條件下，會促進 H3K27 的 acetylation (乙酰化)。(2) "細胞實驗" 給 isoproterenol (異丙腎上腺素) 的條件下， Hdac3 和 Hdac8 的 mRNA 表現量下降。Ucp1 的 mRNA 表現並未受 Hdac8 的結果影響。Hdac3 的 mRNA 和 protein 表現量同時顯著下降，並透過影響 enhancer region (resulting in reduced recruitment of HDAC3 to the Ucp1 enhancer region)，增加 H3K27 的 acetylation，進而增加 Ucp1 的 mRNA 表現 [2018, PMID: 30126161]。

因為 Paulo 團隊在先前的研究發現 HDAC4 能調控 (subcutaneous inguinal) 中 白色脂肪組織 (iWAT) 的 beige adipocyte 的 (renaissance)。他們接下來設計 H4-TG mice 基因轉殖鼠 (過度表現 iWAT 的 HDAC4 進而讓 beige adipocyte 擴增)，並分別給予正常飲食 (normal chow) 和高脂飲食 (high-fat diet)，結果發現在 H4-TG mice 能逆轉高脂飲食誘導的肥胖 [2018, PMID: 30121575]。

人工移植和複製的可能性 ...

米色脂肪細胞的發現吸引了世界各地研究團隊的目光：倘若能夠以細胞工學的方法人工複製並移植於人體，將可能提升人體內燃燒能量的效率。2012年，美國哈佛大學Cowan的研究團隊將特定的基因表現於人類多功能幹細胞(Human pluripotent stem cells)，成功地促使幹細胞分化為米色脂肪細胞 [2016, 基因線上] [2012, PMID: 22246346]。

同時，日本的國立國際醫療研究中心，Saeki(佐伯) 率領的研究團隊也開發出特殊造血雞尾培養方法（Specific Hemopoietin Cocktail）成功地誘導幹細胞成為米色脂肪細胞。他們將人工誘導而成的脂肪細胞移植後，更確認了移植後的細胞如同褐色脂肪細胞一般，能夠燃燒組織能量產生熱能。這些研究結果都暗示著未來對抗肥胖症的新療法：以人工細胞誘導方式刺激米色脂肪細胞分化 [2016, 基因線上] [2012, PMID: 22958922]。

在人類 (臨床研究) ...

上述研究結果證實實驗動物存在褐色與米色脂肪細胞以及其來源與功能。但在人類呢？如果只有嬰兒期才有，對於成人生理與對抗肥胖有什麼幫助？荷蘭 Maastricht 大學 van Marken Lichtenbelt 團隊利用正子斷層掃描觀察，平均年齡 24 歲左右的成人在低溫 ( 16oC ) 兩小時，其褐色 ( 或米色 ) 脂肪細胞活動的情形，證實成人具有褐色 ( 或米色 ) 脂肪細胞，並且，過重或肥胖的人，這些細胞活動力顯著下降 [?, 長庚大學校訊] [2009, PMID: 19357405]。

美國加州州立大學舊金山分校的 Kajimura(梶村) 團隊成功地從人體內採取成人褐色脂肪細胞。為了了解人體內自然產生的褐色脂肪細胞有何不同，他們使用 RNA-seq 及基因表達的全基因組解析 (Genome-wide expression analysis) 來了解其細胞的基因表現特徵。研究結果發現，採樣的脂肪細胞族群中有一群 UCP1 陽性 (UCP1-positive) 細胞，而 UCP1 也是米色脂肪細胞的標識分子 (Molecular biomarker)：再次證明了成人體內的褐色細胞的真面目便是米色脂肪細胞 [2016, 基因線上] [2015, PMID: 25774848]。另外，他們也從分析結果中找到了兩個基因：KCNK3 及MTUS1，可以作為米色脂肪細胞的分子標誌物 (molecular biomarker) 。他們利用 siRNA 的實驗手法證明，失去 KCNK3 及 MTUS1 功能的脂肪細胞不僅無法分化成米色脂肪細胞，也失去了褐色脂肪細胞產生熱能的能力，顯示出這兩個基因表現在人體米色脂肪細胞分化過程中的重要性 [2016, 基因線上] [2015, PMID: 25774848]。

研究發現，白色脂肪轉化為米色脂肪組織的能力，跟棕色脂肪一樣，也會隨著年紀的增長而下降 [2018, PMID: 30141100]。

在 Nakhuda 團隊的研究中，79 位過重或肥胖的女性，進行 16 週的運動或節食，並沒有影響 UCP1 的基因表現量，也沒能改變 (代表增加米色脂肪組織的) 相關 biomarker [2016, PMID: 27488235]。